این فیلم دنباله (محافظان) یک است. یک سگ باهوش پل فرگوسن (مارک سینگر) را که با هم دوست هستند وادار می کند تا به روانشناس حیوانات در آزمایشگاه (جایی که دستکاری ژنتیکی در آن رخ داده است) تماس بگیرد و هشدار دهد که یک هیولای کشنده رها شده است. سپس آنها باید راهی برای متوقف کردن آن هیولا از کشتار پیدا کنند.